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奥拉西坦的合成方法有哪些?
发布时间:2019-12-27   点击次数:40次
 
  奥拉西坦,英文名Oxiracetam,化学名为4-羟基-2-氧代吡咯烷-N-乙酰胺;2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺,该化合物可以从甲醇中得白色微结晶性粉末,熔点165~168℃。临床上用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗。
  奥拉西坦为环GABOB衍生物。动物实验证实奥拉西坦对化学物质所致学习记忆障碍有显著改善作用和促进学习记忆作用。奥拉西坦毒性极低,小鼠灌胃给药10g/kg,静注给药2g/kg和大鼠灌胃给药10g/kg均未见动物死亡,也未见毒性反应,文献报道,大鼠口服120mg/kg52周、狗口服83.3mg/kg52周,也未见毒性反应。无致突变和致癌作用以及生殖毒性。
  方法1:
  4-氨基-3-羟基丁酸和二(三甲基硅烷基)胺反应,对羟基进行保护,然后内酰胺化生成内酰胺,以2-溴乙酸乙酯对氨基进行烷基化,生成2-氧代-4-三甲硅氧基-1-吡咯烷乙酸乙酯,水解脱去羟基上的保护基,再氨解得到奥拉西坦。
  方法2:
  1)2-(3-乙氧甲酰-4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(3)的制备
  在反应瓶中,加入亚氨二乙酸乙酯648g(3.43mol),无水二氯甲烷3600ml和三乙胺572ml,于0℃滴加2-乙氧羰基乙酰氯619g(4.11mol)和二氯甲烷1.lL的溶液(内温不超过10~15℃),滴毕,于室温搅拌2h。反应毕,放置过夜,分出有机层,无水硫酸镁干燥。过滤,滤液减压回收溶剂,得油状物(2)。
  在反应瓶中,加入金属钠75.6g(0.243mol)和无水乙醇2.7L的溶液,于室温下加入上步反应(2)和无水苯1.5L,加热搅拌6h。反应毕,冷却至室温,用水提取数次,合并水层。用浓酸调至pH1,过滤,干燥,得粗品(3)。乙醇重结晶,得(3)。mp175~179℃。
  2)2-(2-吡咯烷-2,4-二酮-1-基)乙酸乙酯(4)的制备
  在反应瓶中,加入(3)20g(0.077mol),乙腈200ml和水1.8ml,加热搅拌回流20min。反应毕,分出有机层,水层用乙腈提取数次,合并有机层,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压回收溶剂,冷却,析出固体,干燥,得(4),mp87~91℃。
  3)2-(4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(5)的制备
  在反应瓶中,加入(4)22.25g(0.12mol),无水二甲氧基乙烷445ml,冷却至0℃后,加人1.52g(0.04mol),于0~5℃中搅拌10min,室温搅拌0.5h。用20%盐酸酸化,过滤。滤液减压回收溶剂,将剩余物溶于适量二氯甲烷中,无水硫酸镁干燥。过滤,滤液回收溶剂,剩余物经色谱柱纯化,得(5),mp180℃(dec)。
  4)奥拉西坦(1)的合成
  在反应瓶中,加入(5)8.9g(0.048mol),甲醇300ml,于0℃下通氨至饱和,放置过夜。反应毕,减压回收溶剂。将剩余物溶于适量二氯甲烷中,加入活性炭脱色后,过滤,冷却,将其缓慢加入异丙醚200ml中,析出固体,过滤,干燥,得奥拉西坦(l),mp161~163℃。 
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